Глава 2. Лекарственные средства, применяемые для лечения ишемической болезни сердца (антиангинальные средства). Сердце (как и любой другой орган) для нормального функционирования нуждается в достаточном кровоснабжении. Кровоснабжение миокарда (сердечной мышцы) осуществляется через систему венечных (коронарных) артерий. Их устья залегают в аорте над створками аортального клапана. В период систолы коронарные сосуды сжаты сокращённым миокардом, а их устья закрыты створками аортального клапана. В период диастолы миокард расслабляется, что приводит к увеличению просвета коронарных сосудов, а створки аортального клапана опускаются, открывая беспрепятственный доступ крови в коронарное русло. Таким образом, коронарное кровообращение и, соответственно, питание миокарда осуществляется преимущественно в период диастолы. Патологическое состояние, при котором наблюдается дефицит коронарного кровотока, обозначают термином «коронарная недостаточность» или «ишемическая болезнь сердца» (ИБС), которая по клиническому течению классифицируется на: 1) хроническую ИБС: стабильная стенокардия и вазоспастическая стенокардия; 2) острый коронарный синдром: нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда. Антиангинальные средства – средства, применяемые для лечения стенокардии – хронического заболевания, представляющего собой одну их форм ишемической болезни сердца, и характеризующегося периодическими приступами загрудинных болей. Приступ стенокардии возникает в результате дисбаланса между потребностью миокарда в кислороде и доставкой кислорода к миокарду. Потребность миокарда в кислороде постоянно варьируется в зависимости от интенсивности работы сердца (чем сердце активнее работает, тем больший приток крови ему необходим). Здоровые коронарные сосуды всегда расширяются адекватно увеличению потребности миокарда в кислороде за счет регуляторных систем. При атеросклерозе коронарных сосудов их просвет сужен атеросклеротическими бляшками, а эластичность стенки снижается. В результате, при увеличении потребности миокарда в кислороде, например, при физической нагрузке или эмоциональном стрессе, коронарные сосуды не могут обеспечить достаточную доставку кислорода к сердцу, и возникает приступ загрудинных болей. Такая стенокардия была впервые описана Геберденом в 1772 году и обозначается терминами «стабильная стенокардия», или «стенокардия напряжения». При ней целесообразно назначать лекарственные препараты, уменьшающие потребность миокарда в кислороде. Примерно у 2–3 % пациентов приступы стенокардии связаны не с атеросклерозом, а с внезапно возникающим спазмом коронарных сосудов. В этом случае приступы не связаны с физической нагрузкой и могут возникать в покое и даже во сне. Такая стенокардия впервые описана Принцметалом в 1959 году и обозначается терминами «вазоспастическая стенокардия», «вариантная стенокардия» или «стенокардия Принцметала». В соответствии с механизмом действия антиангинальные средства делятся на 3 основные группы: 1. ЛС, понижающие потребность миокарда в кислороде и повышающие доставку кислорода к миокарду (нитраты, нитратоподобные средства, блокаторы кальциевых каналов, другие средства). 2. ЛС, понижающие потребность миокарда в кислороде (β-адреноблокаторы и др. средства). 3. Другие антиангинальные ЛС. Средства, понижающие потребность миокарда в кислороде и повышающие доставку кислорода к миокарду. Нитраты. Нитраты – группа органических соединений, представляющих собой эфиры многоатомных спиртов и азотной кислоты. Родоначальником препаратов этой группы считают нитроглицерин, который был внедрен в медицинскую практику в 1879 году и с тех пор не утратил своей актуальности в лечении ишемической болезни сердца. Классификация. 1) короткого действия: нитроглицерин; 2) длительного действия: изосорбида мононитрат, изосорбида динитрат. Механизм действия. Обусловлен способностью нитратов расширять кровеносные сосуды (в первую очередь вены, в несколько меньшей степени – артерии) за счет выделения оксида азота (NO), который способствует расширению сосудов большого круга кровообращения. Нитраты угнетают внутриклеточный фермент – гуанилатциклазу, что способствует увеличению цГМФ в гладких мышцах сосудистой стенки. В результате нарушается взаимодействие актина и миозина, что расслабляет гладкие мышцы стенок сосудов. Расширение вен приводит к снижению венозного возврата и, таким образом, к уменьшению преднагрузки на сердце. Расширение артерий приводит к снижению ОПСС и постнагрузки на сердце. В результате снижения нагрузки на сердце уменьшается его работа и, соответственно, потребность в кислороде. В то же время, происходит расширение коронарных сосудов, в результате чего увеличивается доставка кислорода к миокарду. Под действием нитратов происходит расширение крупных и коллатеральных коронарных сосудов, но при этом почти не расширяются мелкие коронарные сосуды. В результате коронарный кровоток перераспределяется в сторону ишемизированного миокарда. Показания. Стенокардия (препараты короткой продолжительности действия применяются для купирования приступа, длительного – для профилактики), острый коронарный синдром, инфаркт миокарда, острая левожелудочковая недостаточность. Нежелательные реакции. Гипотензия (вплоть до коллапса), рефлекторная тахикардия, головная боль, головокружение, покраснение лица, ощущение жара, метгемоглобинемия. Нитратоподобные средства (молсидомин). Молсидомин – производное сиднонимина. По химическому строению не является нитратом, однако, оказывает схожее с ними действие, и поэтому, относится к группе нитратоподобных средств. Механизм действия. При попадании в организм молсидомин метаболизируется в печени, превращаясь в активное производное – SIN-1. Последний, попадая в кровь, активируется (SIN-1A), и от него отщепляется NO-группа, воздействующая на процесс активации гуанилатциклазы. В результате ГТФ превращается в цГМФ, что приводит к расслаблению клеток мышечной оболочки сосудов и вазодилатации. Показания. Профилактика приступов стенокардии. Нежелательные реакции. Головная боль, головокружение, заторможенность, понижение артериального давления, коллапс, покраснение кожи лица и др. Блокаторы кальциевых каналов (синоним: антагонисты кальция). Кальциевые каналы – семейство ионных каналов, избирательно проницаемых для ионов кальция Ca2+, которые располагаются в различных органах, в том числе – миокарде и гладких мышцах сосудов. Блокаторы кальциевых каналов – неоднородная группа ЛС, которые по химической структуре классифицируются на: Дигидропиридины: нифедипин, амлодипин; Недигидропиридины: верапамил, дилтиазем. Механизм действия. Все препараты из группы антагонистов кальция одновременно уменьшают потребность миокарда в кислороде и увеличивают доставку кислорода к миокарду, то есть эффективны как при стабильной, так и при вазоспастической стенокардии. Химическое строение определяет локализацию и механизм антиангинального действия данных препаратов. Так, производные дигидропиридина (нифедипин, амлодипин и др.), блокируя только кальциевые каналы сосудов, расширяют их и увеличивают доставку кислорода к миокарду; также, расширение сосудов большого круга кровообращения приводит к снижению ОПСС и уменьшению потребности миокарда в кислороде. Таким образом, данные препараты преимущественно увеличивают доставку кислорода и в меньшей степени снижают потребность миокарда в кислороде. Дилтиазем (блокирует кальциевые каналы в равной степени и в сердце и в сосудах) и верапамил (действует преимущественно на сердце и в меньшей степени на сосуды), в отличие от производных дигидропиридина, преимущестенно снижают потребность миокарда в кислороде за счет уменьшения силы и частоты сердечных сокращений, и в меньшей степени – увеличивают доставку кислорода к миокарду за счет расширения коронарных сосудов. Показания. Дигидропиридины: артериальная гипертензия; нифедипин в модифицированной лекарственной форме (длительного действия) является также одним из препаратов выбора для купирования гипертонического криза; стенокардия, особенно вазоспастическая форма (препараты выбора). Недигидропиридины: аритмии; стенокардия напряжения. Нежелательные реакции. Недигидропиридиновые антагонисты кальция: атриовентрикулярная блокада, синусовая брадикардия, чрезмерное снижение силы сердечных сокращений, артериальная гипотензия, периферические отёки. Производные дигидропиридина: рефлекторная тахикардия, отёки (особенно лодыжек и стоп), ощущение прилива крови к коже лица, реже – чрезмерная гипотензия. Другие лекарственные средства. Никорандил. Препарат был впервые синтезирован и запатентован в 1976 г. в Японии. Механизм действия обусловлен сочетанием свойств донатора NO и активатора калиевых каналов. Никорандил способствует расслаблению гладких мышц сосудов, увеличению их просвета, не влияя при этом на сократимость миокарда и почти не снижая ЧСС. Показания. Купирование и профилактика приступов стабильной стенокардии. Нежелательные реакции. Ортостатическая гипотензия, головная боль, головокружение. Средства, понижающие потребность миокарда в кислороде. β-адреноблокаторы. β-адреноблокаторы расцениваются как средства выбора для лечения стабильной стенокардии. При вазоспастической стенокардии они противопоказаны, поскольку могут повышать тонус коронарных сосудов. Механизм действия. Механизм антиангинального действия обусловлен блокадой β1-адренорецепторов сердца, что приводит к снижению силы и частоты сердечных сокращений и уменьшению потребности миокарда в кислороде. Показания. ИБС: профилактика приступов стабильной стенокардии; артериальная гипертензия; хроническая сердечная недостаточность; аритмии, в том числе наджелудочковая экстрасистолия, снижение ЧСС при фибрилляции предсердий и желудочковых экстрасистолах. Нежелательные реакции. Брадикардия, атриовентрикулярная блокада, артериальная гипотензия, бронхоспазм и др. Другие лекарственные средства, понижающие потребность миокарда в кислороде. Ивабрадин. Назначают случае непереносимости или наличия противопоказаний к назначению β-адреноблокаторов для профилактики приступов стабильной стенокардии. Механизм действия. Ивабрадин блокирует If-каналы клеток синусового узла, что приводит к снижению его автоматизма и частоты сердечных сокращений, В результате чего снижается потребность миокарда в кислороде. Показания. Симптоматическая терапия стабильной стенокардии, хроническая сердечная недостаточность. Нежелательные реакции. Фотопсии (вспышки света в зрительных полях), нечеткость зрения, брадикардия, атрио-вентрикулярная блокада, желудочковая экстрасистолия и др. Другие антиангинальные ЛС. Триметазидин. Главным компонентом лечения ИБС являются препараты, улучшающие кровоток в сосудах или уменьшающие потребность миокарда в кислороде, однако, в ряде случаев, например, при их недостаточной эффективности, с целью уменьшения частоты приступов стенокардии возникает необходимость воздействия на метаболические процессы в миокарде. Одним из ЛС, обладающих данными эффектами, является триметазидин. Механизм действия. Основным источником энергии (АТФ) для клеток сердца являются жирные кислоты. Под действием триметазидина уменьшается окисление жирных кислот и стимулируется использование глюкозы, что в условиях дефицита кислорода приводит к синтезу большего количества молекул АТФ на одну потребляемую молекулу кислорода, уменьшается дефицит АТФ и оптимизируется баланс между потребностью миокарда в кислороде и его поступлением. Показания. Профилактика приступов стабильной стенокардии (в составе комплексной терапии). Также, данное ЛС может быть использовано в терапии кохлео-вестибулярных нарушений ишемической природы и хореоретинальной патологии с ишемическим компонентом. Нежелательные реакции. Аллергические реакции, нарушения функции ЖКТ, тошнота, рвота, тремор, регидность, астения и др. Ранолазин. Ранолазин – первый представитель антиангинальных препаратов, селективных ингибиторов позднего тока через натриевые каналы. Механизм действия. Препарат ингибирует поздний натриевый ток в ишемизированных кардиомиоцитах, препятствуя тем самым внутриклеточной перегрузке ионами натрия и, соответственно, ионами кальция, что, в свою очередь, способствует улучшению диастолического расслабления миокарда. За счет последнего улучшается коронарный кровоток, поскольку заполнение коронарных артерий происходит в диастолу. Показания. Стабильная стенокардия. Нежелательные реакции. Галлюцинации, анорексия, бессонница, зрительные расстройства, снижения слуха и др.